2005年にA6がフルモデルチェンジしたのに伴い、S6も約1年遅れでフルモデルチェンジし、シングルフレームグリルに生まれ変わった。なお、本モデルよりワゴンモデルである「アバント」も日本に正規輸入された（旧モデルまでは並行輸入のみだった）。3代目は、前モデルの4.2L V型8気筒から一新し、5.2L V型10気筒FSI(直噴)エンジンを搭載。このエンジンは、上位モデルである新型アウディS8に搭載されるユニットとほぼ同じもので、S6に合わせてチューニングをし、最高出力435ps/6,800rpm、最大トルク55.1kgm/3,000～4,000rpmで発生する。非対称/ダイナミックトルク配分の最新世代のクワトロ・フルタイム4WDシステムとステアリングでもシフト操作が可能な6速AT(ティプトロニック)の組み合わせ。設定スポーツサスペンションに、5アームウイングデザイン19インチアルミホイール+265/35R19タイヤを装着。リヤビューカメラ付きAPS（アウディパーキングシステム）は、音とイラストによる警告に加えてMMI（マルチメディアインターフェイス）上に画像表示する。なお、本モデルより左ハンドルに加え、右ハンドル仕様も追加された。価格は前モデルに比べパフォーマンスアップがなされたことを受け、1,245万円（ワゴンは1,284万円）に上がった。

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