Eクラスは、その起源に1946年のW136型にまで辿ることができる。ミディアムクラスのモデル名には排気量を表す数字の後に「E」が付けられ、その「E」は、Einspritzung（ドイツ語で燃料噴射の意）に由来する。これは、1950年代に最初に現れた燃料噴射技術が、新しい時代の象徴だったことを示している。1993年、ミディアムクラスからEクラスへと名称変更されたが、コンセプトや位置づけは不変であった。
サイズは、CクラスとSクラスの間に位置し、派生車種としてCLSクラスが存在する。なお、Eクラスと同じプラットフォームを利用したオープンタイプの車種は現在は発売されていない。
コンポーネントとしてはまったく異なるが、車格、積載性能（人を乗せるか荷物を載せるかの違いはある）は、SUVであるMクラスや低重心ミニバンであるRクラスとほぼ同じであり、日本国内における価格はEクラスが100万円程度高い。
2006年には、日本におけるメルセデス・ベンツの最量販車種となり、9,639台が販売され、以下、Sクラス8,078台、Cクラス8,042台、Bクラス7,189台という販売状況であったが、2007年以降はCクラスに最量販車種の座を明け渡しており、2009年における販売台数は7,428台、Cクラス9,384台となっている（統計情報、日本自動車輸入組合）。また、本国ドイツではタクシーの主力車種でもある。

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